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1、昂拉地韦项目的研发进展。

答:公司自主研发的一类创新药物昂拉地韦片(商品名:安睿威？,研发代号:ZSP1273)获得国家药监局批准上市。昂拉地韦片III期临床试验结果提示,与安慰剂组相比,昂拉地韦组在主要终点指标七项流感症状缓解时间(TTAS)、次要终点指标包括单系统或单症状指标缓解时间、病毒学指标(如病毒载量下降、病毒转阴时间、病毒转阴受试者比例)等均优于安慰剂组,达到统计学显著性差异。昂拉地韦片也是国内唯一一个与奥司他韦头对头开展III期临床试验并获批上市的抗流感药物,昂拉地韦组在中位TTAS和发热缓解时间均比奥司他韦组缩短了近10%。体外病毒学研究表明,昂拉地韦对多种甲型流感病毒的抑制能力显著优于神经氨酸酶抑制剂奥司他韦以及核酸内切酶抑制剂玛巴洛沙韦,并且对于奥司他韦耐药的病毒株、玛巴洛沙韦耐药的病毒株和高致病性禽流感病毒株均具有很强的抑制作用。

另外,昂拉地韦颗粒是公司为方便儿童、青少年及吞咽困难的流感患者用药,开发的甲型流感一类创新药物,目前已获得II期临床试验顶线分析数据。昂拉地韦颗粒治疗2~17岁单纯性甲型流感患者的II期临床试验共纳入72例参与者,分为2~5岁,6~11岁,12~17岁三个年龄段,每个年龄段分为高剂量组和低剂量组,剂量对照。

(一)有效性方面

本次昂拉地韦颗粒II期临床试验,综合各项症状的中位流感症状缓解时间为31.72小时,其中高剂量组为28.63小时,低剂量组33.65小时;中位发热缓解时间仅24.07小时,高剂量组为23.47小时,低剂量组为26.03小时。分层分析显示各年龄段参与者的流感症状缓解时间和发热缓解时间相近。

回顾昂拉地韦片治疗成人单纯性流感III期临床试验结果,昂拉地韦片组中位七项流感症状缓解时间为38.83小时(安慰剂组为63.35小时,P<0.001),中位发热缓解时间为26.22小时(安慰剂组为43.72小时,P<0.001)。

结果显示,昂拉地韦颗粒治疗2~17岁儿童和青少年甲型流感参与者II期临床试验,在中位流感症状缓解时间、中位发热缓解时间,数值上均短于成人患者III期对应时间数据;在降低病毒RNA载量,缩短病毒转阴时间,与成人患者III期对应病毒学数据相当。初步提示,昂拉地韦颗粒治疗2~17岁儿童和青少年甲型流感参与者,在临床症状/体征和病毒学方面取得了积极的有效性结果。

(二)安全性方面

本项临床试验未发生严重不良事件,未发生导致暂停、停用药物或退出试验的TEAE(治疗期间出现的不良事件)。用药后发生的药物不良反应主要为消化系统症状,绝大多数参与者的不良反应无需处理即完全恢复,表明昂拉地韦颗粒在儿童和青少年具有良好的安全性和耐受性。

公司继续组织实施昂拉地韦治疗2~17岁单纯性甲型流感患者的III期临床试验,争取早日完成相关研究,申报药物上市,为广大儿童、青少年以及吞咽困难的流感患者提供更多治疗选择。

2、公司新药昂拉地韦片顺利获批上市,公司对昂拉地韦片销售计划?

答:基于对乐睿灵？及流感创新药昂拉地韦片(商品名:安睿威？)上市后商业化路径充分考虑,公司围绕三大维度深化营销创新:

第一,学术生态构建:整合临床中心与学术资源,搭建呼吸及感染领域权威专家网络,通过真实世界研究深化循证医学基础,并开展专业化学术推广,快速建立以产品为核心的学术影响力闭环。

第二,数据化服务升级:深度融合互联网技术与创新商业模式,打造精准化医疗解决方案,面向医务工作者提供智能化诊疗支持,面向患者构建全链路药事服务体系,以数字化赋能提升医患双端信任价值。

第三,关键项目实践:公司携手中国基层呼吸疾病防治联盟、协同医疗健康基金会,发起“健康中国、双倍力量——新冠流感联防联治基层呼吸能力提升项目”,通过“规范行”系列活动提升呼吸学科医疗服务能力、“实践行”系列活动推动医疗机构学科建设、“科普行”系列活动提升患者及大众呼吸疾病健康素养。

3、公司2024年资产减值情况。

答:2024 年度,公司计提资产减值损失金额合计54,668.07万元,减少公司2024年度归属于母公司股东的净利润48,409.79万元,并相应减少公司2024年度归属于母公司所有者权益48,409.79万元。主要减值情况:第一,公司对期末库存的存货和预计退回的商品进行全面清查。本期公司计提存货跌价损失、应收退货成本减值损失共5,472.75万元,主要为公司产品来瑞特韦片及其部分未使用物料计提减值准备。第二,基于公司全资子先强药业、控股子公司逸舒制药相关产品受药品相关政策、行业竞争等因素影响,长期来看难以达到预期销售水平。基于谨慎性原则,公司根据《企业会计准则第8号——资产减值》及相关规定,对两家收购的子公司股权形成的商誉计提减值准备。经测算,本期公司计提商誉减值损失共20,167.71万元,本次计提完成后,先强药业、逸舒制药的商誉账面价值余额均为0.00元。第三,根据《企业会计准则第8号——资产减值》及相关规定,资产负债表日有迹象表明资产发生减值的,按无形资产可收回金额与账面价值的差异计提减值准备。基于谨慎性原则,公司计提无形资产减值损失共7,916.66万元,主要为公司产品来瑞特韦片对应的无形资产计提减值准备。第四,随着公司重点创新药项目已陆续进入确证性临床试验阶段,公司基于经营和资源投入考虑,集中资源优先支持推进研发进度靠前、项目确定性高、未来市场空间大的项目。经公司详细论证,慎重决定暂缓ZSP1602、ZSP1241两项肿瘤创新药,以及ZSP0678、ZSP1603等项目的研发投入。公司根据《企业会计准则第8号——资产减值》及相关会计政策规定,基于谨慎性原则,对上述项目对应的开发支出计提资产减值损失20,692.60万元。

4、公司创新药研发管线的布局。

答:公司已建立多模式良性循环的研发生态体系,构建自主研发为主、合作研发为有效补充的研发模式,主要聚焦代谢性疾病、呼吸系统疾病等疾病领域。截至目前,公司已有2个创新药项目获批上市,多个创新药项目处于临床试验阶段。

代谢性疾病研发管线,ZSP1601片是具有全新作用机制的治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)的一类创新药,为国家重大新药创制项目,也是首个完成健康人药代及安全性临床试验的用于治疗MASH的国内创新药项目。目前已完成的Ib/IIa期临床试验结果表明,在4周的治疗下,ZSP1601片明显地降低了ALT、AST等肝脏炎症损伤标志物,同时多个纤维化相关生物标志物也有降低趋势,提示其具有改善肝脏炎症、坏死的潜力及抗纤维化的作用,研究结果已在自然杂志子刊《NatureCommunications》发表。该项目正在开展IIb期临床试验,参与者入组工作已完成。

呼吸系统研发管线,口服单药抗新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂来瑞特韦片(商品名:乐睿灵？)已于2023年3月获得国家药品监督管理局附条件批准上市,并已纳入2023年国家医保目录,有望惠及更多患者,为患者提供经济、安全、可及的用药选择。乐睿灵？从基础机制研究到临床试验的学术研究成果已经陆续发表于国际顶刊自然杂志子刊《NatureMicrobiology》和国际权威期刊柳叶刀杂志子刊《eClinicalMedicine》。2024年,来瑞特韦片列入《抗新型冠状病毒小分子药物临床应用专家共识》抗新冠病毒药物重点选择之一,其有效性和安全性获得专家认可,尤其推荐用于老年人群、肝肾功能不全等多种特殊人群新冠病毒感染的治疗,并且肝肾功能不全患者使用来瑞特韦片时无需调整剂量。

昂拉地韦片(商品名:安睿威？)是具有明确作用机制和全球自主知识产权的PB2靶点RNA聚合酶抑制剂,适用于成人单纯性甲型流感的治疗,已获得国家药监局批准上市。安睿威？II期临床试验结果发表在柳叶刀杂志子刊《TheLancetInfectiousDiseases》,III期临床试验结果的SCI文章在审稿阶段。此外,为方便特殊人群包括儿童患者以及吞咽困难患者用药,公司启动昂拉地韦颗粒治疗2~17岁单纯性甲型流感患者的II期临床试验,该研究组长单位为首都医科大学附属北京儿童医院,全国30余家中心,目前,已获得II期临床试验顶线分析数据。初步结果表明,昂拉地韦颗粒在2~17岁单纯性甲型流感参与者中表现出积极的疗效和良好的安全性,试验结果理想,达到预期目的。

5、公司代谢性疾病的新药情况及进展。

答:公司布局治疗代谢性疾病方面一类创新药时间较早,针对代谢性疾病因复杂多样、病程较长的特点,公司布局了几个小分子创新药。

ZSP1601片是具有全新作用机制的治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的一类创新药,为国家重大新药创制项目,也是首个完成健康人药代及安全性临床试验的用于治疗NASH的国内创新药项目。目前已完成的Ib/IIa期临床研究表明,在4周的治疗下,ZSP1601明显地降低了ALT、AST等肝脏炎症损伤标志物,同时多个纤维化相关生物标志物也有降低趋势,提示其具有改善肝脏炎症、坏死的潜力及抗纤维化的作用,研究结果已在自然杂志子刊《NatureCommunications》发表。目前,该项目正在开展IIb期临床研究,参与者入组工作已完成。

RAY1225注射液是拥有全球自主知识产权的长效GLP-1类创新结构多肽药物,具备 GLP-1受体和GIP受体双重激动活性,临床上拟用于2型糖尿病(T2DM)及超重/肥胖等患者的治疗,拟推荐为两周给药一次的双周制剂。RAY1225注射液治疗肥胖/超重患者的II期临床试验(REBUILDING-1)与T2DM患者的II期临床试验(SHINING-1)均已达到主要终点;在美国开展超重/肥胖参与者的II期临床试验申请获得FDA批准;RAY1225注射液治疗超重/肥胖患者的III期临床试验(REBUILDING-2)以及用于T2DM患者的两项III期临床试验(SHINING-2和SHINING-3)已获得临床试验伦理批件,标志着RAY1225注射液III期临床试验将全面启动。

6、RAY1225注射液II期临床试验的结果。

答:RAY1225注射液是公司研发的、具有全球自主知识产权的创新结构多肽药物,属于长效GLP-1类药物,具有GLP-1受体和GIP受体双重激动活性,可通过刺激胰岛素分泌、延缓胃排空等机制调节人体代谢和控制血糖,有望用于降糖、减肥、代谢综合征等多种代谢性疾病的治疗。RAY1225注射液治疗肥胖/超重患者的II期临床试验(REBUILDING-1)与2型糖尿病患者的II期临床试验(SHINING-1),均包括PartA平行研究(3mg组、6mg组和安慰剂组)和PartB剂量递增和扩展研究(9mg递增组+扩展组)两部分,两项试验均达到主要终点,完成剂量扩展组的数据清理和锁定,并获得顶线分析结果。RAY1225注射液在减重、降糖和多种心血管-肾脏-代谢危险因素改善方面均显著优于安慰剂。

1、REBUILDING-1临床试验

在PartA和PartB子研究中,共入组172例肥胖/超重参与者,分别接受RAY1225注射液3mg、6mg、9mg或安慰剂,每两周给药一次(Q2W),连续治疗24周。RAY1225注射液3mg组、6mg组和9mg组治疗24周体重呈剂量依赖性下降,体重较基线相对变化的最小二乘均数分别为-10.05%、-12.98%和-15.05%,安慰剂组为-3.55%,各组体重下降均显著优于安慰剂组(P<0.001)。

在减重达标率方面,RAY1225注射液3mg、6mg和9mg组Q2W连续治疗24周,体重较基线变化百分比≥5%的受试者比例分别为73.2%、95.1%和95.1%;体重较基线下降≥10%的受试者比例分别为51.2%、75.6%和87.8%,各组减重达标率均优于安慰剂组。同靶点药物替尔泊肽在中国超重或肥胖人群的III期临床试验(SURMOUNT-CN)中,高剂量组15mg每周给药一次,连续治疗52周,总剂量为630mg,52周体重较基线变化百分比≥5% 和≥10%的受试者比例分别为 85.8%和71.9%。RAY1225注射液6mg(总剂量50mg)和9mg(总剂量68mg)体重较基线变化百分比≥5%和≥10%的减重达标率数值上均高于替尔泊肽。

RAY1225注射液在改善心血管和代谢相关指标(血压、血甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、血尿酸和肝酶、肝脏脂肪含量、空腹血糖和糖化血红蛋白等)中均展现出显著综合优势。值得注意的是,血尿酸指标中,3mg、6mg和9mg组尿酸平均值较基线下降分别为 47.32、 49.00 和 98.83μmol/L,降幅分别为-10.7%、-11.5%和-21.8%,而安慰剂组仅下降8.93μmol/L,降幅为-0.2%。

(2)SHINING-1临床试验

在Part A和Part B子研究中,共入组174例2型糖尿病参与者,接受RAY1225注射液3mg、6mg、9mg或安慰剂,每两周给药一次(Q2W),连续治疗24周,各组滴定方法与REBUILDING-1临床试验保持一致。RAY1225注射液3mg组、6mg组和9mg组的糖化血红蛋白(HbA1c)呈剂量依赖性下降,治疗24周HbA1c较基线变化的最小二乘均数分别为-1.68%、-2.06%和-2.16%,安慰剂组为-0.33%,各剂量组均显著优于安慰剂组(P<0.0001)。

降糖达标率方面,RAY1225注射液3mg组、6mg组和9mg组Q2W连续治疗24周,糖化血红蛋白<7%的受试者比例分别为80.00%、89.47%和94.44%;糖化血红蛋白≤6.5%的受试者比例分别为60.00%、84.21%和88.89%;糖化血红蛋白<5.7%的受试者比例分别为7.50%、31.58%和30.56%,各组降糖达标率均优于安慰剂组。体重较基线下降≥5%且糖化血红蛋白<7%的减重降糖双达标受试者比例分别为32.50%、60.53%和58.33%,安慰剂组为12.50%。同靶点药物替尔泊肽在以中国2 型糖尿病人群为主的 III 期临床试验(SURPASS-AP-Combo)中,高剂量组15mg每周给药一次,连续治疗40周(总剂量450mg),HbA1c<7%、≤6.5%和<5.7%的参与者比例分别为84.4%、75.0%和27.7%。RAY1225注射液6mg(总剂量50mg)和9mg(总剂量68mg)Q2W治疗24周的降糖达标率在数值上优于替尔泊肽高剂量组。

2型糖尿病、心血管疾病和慢性肾病的病理生理机制是相互影响、相互关联的。对于2型糖尿病患者,持续、稳定地控制心肾危险因素对预防并发症非常重要。RAY1225注射液在心血管-肾脏-代谢相关指标中展现出显著的综合优势,将为广大患者带来更全面、广泛的获益。

(二)安全性结果

RAY1225注射液3~9mg在REBUILDING-1和SHINING-1的参与者中安全性、耐受性良好,整体安全性特征与RAY1225注射液既往临床试验和GLP-1类药物类似,低血糖风险低,未发现新增安全性信号。最常见的为胃肠道相关不良反应,严重程度大多较轻微,且发生率均低于替尔泊肽SURMOUNT-CN 和SURPASS-AP-Combo的报道数据。

目前,公司已获得RAY1225注射液治疗肥胖/超重患者的III期临床试验伦理批件以及用于2型糖尿病患者的两项III期临床试验(SHINING-2和SHINING-3)伦理批件,公司将继续按照相关要求高质量、加速度、科学规范地推进临床试验。

7、公司赎回控股子公司众生睿创股权的情况。

答:公司收到公司控股子公司众生睿创其他股东湖州景鑫、向康倚锋、广州宜创达、深圳倚锋、武汉倚锋、万联广生、广州生物岛、紫金弘云、青岛信鸿、交银科创出具的《赎回通知》,要求公司按此前签订的《关于广东众生睿创生物科技有限公司之股东协议》的约定赎回其所持有众生睿创的股权。公司使用自有资金人民币5.46亿元赎回上述众生睿创其他股东合计所持有的众生睿创13.15%股权。

上述赎回事项完成后,公司对众生睿创的持股比例由61.11%变为74.26%,众生睿创仍为公司控股子公司。授权公司董事长根据具体情况实施相关事宜并签署有关文件。

创新是医药行业发展的核心驱动力,公司坚持研发创新是第一生产力的发展理念,坚定不移地向创新型制药企业的方向迈进。众生睿创从事创新药的研发,专注于呼吸系统疾病和代谢性疾病领域的创新药研发与商业化,是公司在创新转型发展战略的重要引擎。公司增加了对众生睿创的持股比例,进一步增强公司对子公司的整体经营控制力、提升经营效率,助推公司发展战略的实施,有利于维护众生药业作为众生睿创股东的股东权益。

创新药的研发具有较高的技术壁垒与人才壁垒,本次交易后公司加强对控股子公司的控制权,进一步提升新药研发实力,并从“研、产、销”构建完整产业布局。同时,凭借公司平台、资源、资金对众生睿创进行持续赋能,实现高效管理,加快推进研发项目落地。