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一、公司介绍环节成都先导药物开发股份有限公司(以下简称"公司"或"成都先导")是一家从事新药研发的生物技术公司,总部位于中国成都,在英国剑桥、美国休斯顿设有子公司。成都先导为小分子及核酸新药发现与优化建立了一个国际领先的,以DNA编码化合物库的设计、合成和筛选(DEL),以及基于分子片段和三维结构信息的药物设计(FBDD/SBDD)为核心的技术平台。目前,公司基于数千种不同的骨架结构,已经完成超过万亿种结构全新、具有多样性和类药性的DNA编码化合物的合成,并且已有多个案例证实了其针对已知生物靶点和新兴生物靶点筛选苗头化合物的能力及有效性。2020年底,成都先导并购了坐落于英国剑桥的Vernalis公司,该公司是FBDD/SBDD技术的领先者。现在,成都先导拥有约500人的科学家团队,并且能够提供一整套从靶基因到新药临床试验申请阶段的研发服务,覆盖范围包括重组蛋白表达纯化、结构生物学、计算化学与药物化学、生物化学和生物物理学、细胞生物学、体内药理学、药代动力学、药学研究等。成都先导核酸药物研发平台包括生物信息学,核酸药物化学,RNA生物学,分子与细胞生物学,转化研究,以及临床医学等。该核酸药物研发平台不仅能提供高质量的定制化的RNAi技术服务,还能提供高质量的siRNA设计、siRNA的快速平行合成与化学修饰,并进行基因敲除活性测试、稳定性测试、脱靶风险评估及核酸药物体内分布及其他体内外生物功能评价等。目前,公司已在恶性实体肿瘤和免疫性疾病领域建立了小核酸新药产品管线,旨在开发符合临床需求的小核酸新药。目前项目处于早期阶段。成都先导业务模式灵活,范围包括基于单一功能的服务(FFS,如,蛋白表达与纯化,结构生物学,生物信息学,计算化学,药物化学,核酸及有机合成,分析化学,生物物理,细胞生物学,药代,药效等),DEL筛选,DEL设计,合成及表征,整合式药物发现项目,风险分担项目,合资企业到项目转让许可。成都先导建立了自主研发新药管线,拥有大约20个内部新药项目,分别处于临床及临床前不同阶段,目前已有4个项目获得临床试验批件并进入临床试验。成都先导业务遍布北美、欧洲、亚洲、非洲及澳大利亚等,现已与多家国际著名制药公司、生物技术公司、化学公司、基金会以及科研机构建立合作,致力于新药的发现与应用。二、问答环节问题1:成都先导计算科学平台(CADD/AI)团队的发展过程是什么样的?回答:2012年,成都先导计算科学团队创立之初,国内对于CADD行业还在探索阶段,计算人才毕业后几乎都流向了科研院所,工业界中分子模拟和化学信息学等专业很难招到合适的人才。起初,公司计算科学团队只有三四个人。2015年之后,外部业务开始激增,团队有了更多机会直接与国际顶尖的行业同仁们沟通和交流。由此带来的显而易见的好处是团队的视野得到了拓展,但是相应地,项目交付标准也逐步提高。在那段时间,项目的执行流程和交付标准均实现了快速优化和迭代。同时,幸运的是,成都先导计算科学团队也在此期间顺利完成了升级,加入团队的新成员快速将过往经验和数据进行系统化整理和规范,不断累积的项目经验和数据复盘进一步提升了整个团队的能力。2017年以后,随着人工智能在整个生物医药行业实现快速、广泛的应用,我司计算科学(CADD/AI)团队也开始朝这个方向布局,从初步设想到一步步执行落地,持续发展至今,已经成长为一个多功能复合型团队,拥有化学信息学、生物信息学、人工智能和经典的分子对接和分子模拟等多个相关领域的人才。问题2:请问公司与腾讯AILab合作开发分子骨架跃迁新算法的事项现在的进展程度?回答:成都先导与腾讯AILab的合作还在持续推进中,第一阶段合作案例的成果已经发表于ACSOmega,同时双方共同享有基于AI技术的分子骨架跃迁系统。该算法有望加快药物研发领域中的小分子设计环节,从而大大减少人力以及时间成本。目前基于AI技术的分子骨架跃迁系统已经在我司多个内外部药物研发项目上进行应用,在有些药化项目上可以看到AI分子生成+SBDD可以明显的缩短DMTA(Design-Make-Test-Analyse)循环周期。公司一直以来都对AI在药物研发领域的进展保持高度关注并不断进行探索和研究,未来会持续加大在该领域的尝试,特别是如何把AI技术与我们的核心技术DEL/FBDD/SBDD有效结合,加速挑战靶点的早期药物发现过程,这类技术还需要更多的项目实践来验证其实用范围和结果。问题3:成都先导是如何将DEL+AI有效地结合,加速新药的发现与优化呢?回答:成都先导看重AI技术的化合物空间检索的能力。经典的高通量筛选是几千至几万个化合物中进行筛选,成都先导的DEL库已经达到万亿级别,我们可以同时进行万亿级别全库筛选,加上AI技术的辅助,可以探索的化合物空间就变得更大。AI首先需要足够的数据去学习,因此可以结合DEL库,成都先导DEL库的万亿级别的实体化合物库,同时也是一个万亿级别的高质量的海量数据库,与AI的海量信息处理能力,形成有机组合,提高早期研发效率,拓宽可验证的化学空间,加速先导化合物的优化,最终达到更好的临床疗效。成都先导基于DEL的先导化合物发现平台,经典的流程是首先进行亲和性筛选,筛出来有亲和力的化合物之后,用DNA扩增并测序,之后进行可视化数据分析确定化合物结构,然后重新合成化合物,最后进行酶学测试等验证化合物活性。这个过程有大量数据产生,但是到化合物合成这一步,由于需要考虑化合物合成的成本和时间等因素,会有筛选产生的信息浪费。DEL+AL可以基于筛选出来的相关信息来建立化合物活性预测模型,然后直接筛选市面上已经有的化合物库,如果发现某些分子有活性特征,就可以购买相应分子进行下一步筛选和优化。成都先导的整个筛选流程目前已经缩短到只需要3个月时间,非常高效。问题4:公司对于这个计算科学(CADD/AI)板块的战略部署是什么呢?回答:公司的CADD/AI团队紧随公司的整体发展思路和策略,基于公司几大核心技术平台:DNA编码化合物库(DEL)、分子片段及结构设计(FBDD/SBDD)、小核酸新药研发平台相关技术(STO)和靶向蛋白降解(TPD),希望通过协同这些技术平台和关键能力能够服务内外部更多的创新药研发项目。主要体现在以下几个方面:1.在DNA编码化合物库(DEL)领域:计算科学团队着力借助化学信息学、生物信息学、CADD和人工智能等技术实现高质量建库、数据分析、筛选靶点类型的拓展以及筛选化合物化学空间的拓展等目标。目前,我们在这些方面已经有了一些突破性进展,例如,结合CADD技术进行特定靶点库的设计、合成和筛选,成功加速了药化项目的优化过程;结合实验和生物信息学技术进行RNA靶点的筛选,成功为RNA这一新型靶点类型提供高效的小分子化合物筛选方案;结合人工智能高效的数据理解能力和DEL筛选快速产生海量数据的能力,使用DEL筛选数据进行人工智能神经网络的训练,为DEL筛选的靶点成功在市售化合物库中找到了新的化合物系列。我们期望这些技术突破能够为客户项目提供更多、更好的先导化合物。2.在分子片段及结构设计(FBDD/SBDD)领域:计算科学团队更多是与Vernalis共同推进相关工作。Vernalis团队在这一领域的经验非常丰富,与他们合作不仅能加快项目进程,也会给成都团队的带来培养和发展。3.在小核酸药物(STO)领域:成都先导已经搭建起了由核酸药物研发专家组成的核酸药物研发平台,并涵盖若干关键领域,包括生物信息学、核酸药物化学、RNA生物学、分子与细胞生物学、转化研究,以及临床医学等。计算科学团队着重在小核酸序列设计方面布局,希望通过高质量的核酸序列设计加速小核酸药物的早期研发进程。4.在靶向蛋白降解(TPD)领域:成都先导已经具有靶向降解药物的完整研发能力,包括生物靶点提名、蛋白质工程/表达纯化、复合物的分子发现和优化以及后续的生物学评价体系等。计算科学团队着重在利用CADD技术加速三元复合物优化过程方面布局,提升团队在蛋白降解早期研发阶段的竞争力。问题5:公司未来定位?管线是自己做还是卖给客户?回答:可以分为几个阶段来说明:1.第一阶段成都先导聚焦小分子与核酸药的设计、发现及优化核心技术平台(DEL,FBDD/SBDD,siRNA,TPD)及关键能力建设(如药化,计算科学,体外体内生物活性和药代动力学评价等)开展技术服务和合作研发,产生稳定收入和利润,并有选择性地建立自有新药项目管线。2.第二阶段,我们会持续开展技术服务和合作研发,同时我们自己的新药临床前管线逐渐饱满,陆续进入临床,并将一些自有项目转让以实现首付款及里程碑收入,少量项目自己在中国进行做临床。目前我们自有药物管线大部分集中在临床前,少部分进了临床,临床项目的持续时间较长,大部分刚刚进入临床或者做完临床I期就会转让,在转让方式上会有内部的严格评估,比如海外和国内的权益分开转让,还是一起转让,相对来说方式比较灵活。客户如果一旦有里程碑事件发生,我们也可以保持一部分权益,降低风险。3.第三阶段,长期来说,成都先导可能在一些特殊治疗领域,在中国有自己药物上市或通过上市许可人制度-,因为我们拥有自己的核心技术和研发能力,以及新药项目研发核心的知识产权,我们不断有自己知识产权的可成药的新分子实体产生。问题6:DEL技术后续是否还会持续迭代?会往怎样的方向发展?成都先导目前在DEL领域的地位?回答:DEL作为新兴技术,和其他各种药物发现技术处于互补关系和部分应用场景重叠的状态,随着DEL技术的发展和提升,将在一定程度上逐渐取代其他技术的部分应用场景,逐步成为制药公司和生物技术公司获得苗头化合物的主流方法之一。目前DEL技术已被越来越多的药企所认可,特别是全球排名前列的大型企业,前20大药企中已有18家在应用该项技术。我们相信在未来的5-10年,越来越多的DEL筛选结果将对进入临床的新药项目有明显的贡献。DEL技术概念相对悠久,但广泛应用时间相对短,仍然有不少机会进行研究和开发,主要围绕几大方向:1、设计与建设更好质量,更加新颖,"成药性"更好的分子类型;2、扩大DEL技术的应用场景;3、DEL技术自身的创新。目前成都先导DEL库小分子种类已突破10,000亿,是全球目前已知的化合物最多规模最大的实体小分子化合物库。成都先导已经不局限于单纯的杂环化合物库,公司已经将库扩展到共价化合物库,蛋白降解化合物库,分子片段化合物库等应用场景更为丰富的小分子化合物库。公司通过系统化的库分子设计,增加合成分子骨架的种类至超过6,000种,合成砌块接近40,000种,基本涵盖了所有当前已获批上市的小分子药物的核心结构,以及临床在研小分子项目的大多数优势结构。成都先导自创立起始终致力于DEL技术的开发、应用和升级,是首家在中国进行DEL技术开发及工业应用的公司。经过10年的发展,已成为DEL技术领域的领先者之一,拥有起步早,库分子多样性高,筛选技术成熟,筛选成功率高等优势。从全球已公开的DEL技术合作项目新闻信息统计看,成都先导是DEL技术领域研发服务公司中获得合作项目数量最多的企业之一,合作对象多为国际制药巨头、知名生物技术公司等高质量客户。主要包括:辉瑞、强生、默沙东、赛诺菲、武田制药、勃林格殷格翰、利奥制药、LG化学、基因泰克、Aduro、Forma等。并且,成都先导在过去几年中发表了数十篇原创科学论文,推动DEL技术创新。在2021年5月28日,成都先导通过美国的专业领域行业信息平台"FierceBiotech",发布了DEL领域的第一个行业白皮书,旨在推进DEL技术的开发和应用。今后公司将继续推进各项工作来进一步稳固自己在DEL领域的全球地位。问题7:成都先导DEL技术和蛋白降解(PROTAC)技术结合上有什么优势呢?回答:目前,用于诱导蛋白降解的小分子主要分为两种,一种是利用嵌合小分子,即由一段中间体linker连接两端的目标蛋白配体及E3连接酶配体,将目标蛋白与E3连接酶拉近,从而实现目标蛋白的泛素化进而被蛋白酶体识别并降解;另一种是分子胶,通过改变目标蛋白与E3连接酶底物识别区的相互作用界面,从而实现蛋白水解。嵌合