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一、研发管线整体进展情况概述

33个在研药物,14个在临床;现在4个ADC进入临床,1000多例人体数据。trop2单药进入3期临床;166进入单臂注册申请,同时验证性对照研究也启动。400启动单臂试验(完全批准)用于一线和二线两项晚期RET+NSCLC。除了单靶点后续还有双靶、双payload,放射性的ADC设计。今年的里程碑:264(TNBC的3L+)、166和140的NDA。

二、问答环节

(一)SKB264研发相关情况

Q:前两天DS1062释放的肺癌数据不太好,怎么看待该事件?264是否有差异化优势?

目前阿斯利康和第一三共释放的是中期分析数据,PFS最终分析取得阳性结果,大家猜测没有达到预期PFS改善。从他们早期数据来看大幅提高PFS还是难度很大。但是我们对自己药物的数据以及1062,还是期待OS的提高。目前OS还不成熟,可能是没有达到,还需要随访。之前来看ADCOS的数据还是不错的,例如HER3ADCPFS7-8个月,mOS16个月。

264是完全不一样的分子,我们ASCO数据来看,安全性和疗效都有一定优势。对于EGFR野生型开发,更注重PD-1/PD-L1一线联用,往更早期的线程开发。单药针对EGFR突变的患者,疗效更显著。目前已经启动三期入组。1062目前报道是针对末线人群,经免疫疗法失败的人群,其中可能约90%EGFR野生型的。SKB264,3期是开展的二线人群,针对一线TKI治疗失败的,人群主要是EGFR突变。

Q:与PD-1联用于EGFR野生型的1线治疗,biomarker的选择考虑?

我们一线2期很早启动,还没有披露具体的数据。后续3期会考虑trop2的表达,不一定按照这个选择入组,但是trop2表达很大程度跟疗效相关。目前已经积累了联合用药数据,还在进行各种亚组的分析。一线更关注PFS而不是ORR。去年MSD合作后,把他们开发PD-1伴随诊断的团队也放在了TROP2伴随诊断开发这边,这块也是MSD的强项,跟他们临床团队一起来开发。

Q:DS1062选择了经PD-1治疗失败人群,我们是非鳞癌人群,没有特别筛选PD-L1经治疗。3期设计考量?

我们选的人群是EGFR突变的NSCLC,现在标准治疗不是PD-1;1062是大部分野生型的,大部分是经过PD-1治疗的人群。设计的时候我们差异化的开发,我们早期的肺癌人群分析,EGFR突变的人群可能更好。

Q:我们针对EGFR突变的III期,PFS作为的终点考虑?

我们三期是以PFS主要终点,样本量356例,充分考虑了次要终点OS的power。希望看到OS也有临床获益。不是coprimarypoint。监管已经很明确,PFS获益和观察到OS趋势就可以进行NDA。后面可以根据中期PFS分析跟CDE沟通。

Q:CDE对于TKI耐药后的临床,主要终点PFS是否足够?需要OS吗?

我们三期是TKI耐药,跟CDE沟通过,PFS就足够,OS作为关键次要终点。申报有OS的趋势就行。

Q:EFGR-TKI耐药后的治疗方案,信达已经获批,康方会申报,对我们的影响?

选择的对照组-含铂双药方案目前仍为CSCO指南1类推荐,属于该人群的标准治疗之一。信达四药联合方案尚未进入医保,在已经完成3期,和含铂双药相比,没有观察到OS获益。康方AK112还未进行申报,是AK112双抗联合化疗。

我们单药还是很大的优势,特别是TKI耐药,没有用过化疗的。申报过程中不会因为对方的结果影响我们申报(这个跟单臂不一样)。另一方面这块人群还是很大,患者多个选择。

Q:MSD海外三期是否可以纳入中国的人群和数据,参考康方AK112的设计?

目前跟MSD在沟通,他们也很重视EGFR突变的3期。MSD是全球的一个布局,比如会有日本、韩国,欧美国家的纳入。我们的3期主要是中国。在探讨可能性,加快注册。海外授权后,他们也会开肺癌3期,预计他们会加快3期的入组。

Q:trop2+PD-1,怎么看待一线安全性和获益的平衡?

SKB264和DS1062是完全不一样的分子,linker稳定性、毒素都是不一样,我们自己联合PD-L1/PD-1来看,因为AE停药的比例很低。联合后没有观察到增加间质性肺炎的风险,我们主要是血液毒性。未接受过化疗的患者骨髓状况会比较好,所以推一线。安全性还是很可控,跟PD-1的毒性并不重合。

Q:我们数据下一个节点?

2期EGFR突变人群临床研究,今年ESMO等会议,针对EGFR突变人群会有更多样本的数据。

Q:后续临床节点?

SKB264首发TNBC,计划今年底NDA。该适应症有BTD,预期明年下半年获批。

EGFRmNSCLC是III期,快速启动66家中心的入组,争取1年之内完成入组。

HR+/HER2-BC,今年下半年启动III期。

(二)其他产品研发进展

Q:166现在是晚期BC,未来布局优先方向?

第一个适应症3LBC;8201推的太快了,数据也很好,很大一部分患者很快会出现耐药。我们166可能是个很好的选择,目前也在探索,ADC一定会耐药,继续接受相同的毒素ADC的有效性会有影响。我们跟8201毒素不同,我们还是很看好。其他适应症开发还在探索。

Q:A400进展情况如何?

A400,亮点在于对当前标准治疗后(含铂双药化疗为基础)的患者和未经治疗患者疗效明确,同时对使用过1代RET抑制剂后耐药的、脑转移患者都观察到一定的疗效。海外临床是授权给英国公司在开发,中国这边刚刚与CDE沟通结束,CDE同意开展单臂注册研究作为上市申请研究。两个单臂,分别一线和二线RET融合NSCLC。

(三)与MSD的合作情况

Q:MSD的合作展开介绍?

第一个是联合开发团队,主要是临床开发,包括了biomarker,转化医学等等。第二个是CMC团队的合作,优化、开发、分析方法和工艺的优化。我们和默沙东合作,非常看重他们的K药,K药和ADC的联用市场非常广阔,1+1大于2。另外默沙东的临床团队是全球最好的肿瘤开发团队之一。

Q:临床前的项目的推进?

每年1-2个进入临床,今年会有一个。

Q:MSD之前考虑seagen,后面放弃,除博泰外ADC方面有没有其他的合作选择?

目前MSD跟trodelvy和1062都有合作,MSD提供K药,并且合作是在我们签署协议之前。MSD现在很重视与我们的合作,全球投资人的会议上重点介绍了我们是其重要合作伙伴。日常项目的沟通也很顺畅;当然也不排除,遇到别家有我们没有的靶点ADC,MSD也会考虑合作。

(四)ADC平台相关

Q:ADC设计和间质性肺炎的关系?后续的策略和想法怎么避免这个副作用?

目前机制还在探讨,与毒素和ADC分子的整体性质有关。我们自己的264几乎没有这个副作用(800多人接受治疗),有些个例,可能跟新冠也有关系,临床医生可能无法准确判断。我们肺癌3期会入组300多例,到时候会更明确看到是否有这方面风险。

Q:ADC设计的流程?哪些因素优先考虑?

我们在ADC的设计和研发方面建立了完整流程,跨专业部门之间有着“立体”和无缝的衔接。除了考察业界普遍认可的要素以外,长期的研发和试错过程也让我们积累了特有的knowhow。我们会针对靶点的生物学特点做重点的分析,对于不利因素,用不同的“毒素-连接子”策略去平衡优化。策略的优劣不会仅从药效判断,而是要系统考虑包括非人灵长类安全性等多种因素,做全面和细致的评估。

(五)生产和商业化

Q:264在申报过程中供应链体系怎样?是否有外包?

ADC生产确实很复杂。抗体、毒素、偶联及无菌制剂,都是缺一不可,比一般的药品更难。我们CMC团队很强,核心人员都是海归科学家,积累了很丰富的经验,核心ADC产品的核心环节我们会自主生产,目前生产设施能满足未来几年的样品需求,MSD也正在提供全面辅导和帮助,希望我们生产场地未来也成为MSD的多个合作项目的临床样品甚至是商业化的生产场地。目前有个别产品的国际多中心临床样品供样是委托给CMO生产,生产工艺具体也是科伦提供技术转移。

Q:博泰未来商业化的选择?为何中国biotech都要出海?

大家想出海,一个很大原因美国市场对创新药的支付体系,确实比国内成熟很多。对于中国创新药市场,是逐渐成熟的过程。随着人口老龄化进程,医保投入也越来越大,对中国创新药市场充满信心。我们会建立自己商业化团队,从乳腺癌开始,HER2和TNBC,明年基本建成,预计500人规模。第二个肺癌预计2025年获批,差不多规模。加总1000人,覆盖国内最核心的三甲和肿瘤专科医院。我们第一步的国际化包括国际商业化,是通过战略合作伙伴,早期产品海外主要是销售分成。科伦药业和默沙东是我们前两大股东,科伦的中国医院覆盖非常广,医院准入方面也很强,两大股东可以为博泰提供全方位的支持,这是其他biotech公司所不具有的资源和优势。