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一、公司介绍环节
成都先导药物开发股份有限公司(以下简称“成都先导”或“公司”)致力于打造全球一流的创新型生物医药企业,贡献于更好的人类生命健康。
公司聚焦小分子及核酸新药的发现与优化,依托DNA编码化合物库技术(包括DEL库的设计、合成和筛选及拓展应用)、基于分子片段和三维结构信息的药物设计技术(FBDD/SBDD)、寡聚核酸新药研发平台相关技术(STO)、靶向蛋白降解平台相关技术(TPD)等四个核心技术平台及公司其他关键新药研发能力(药化、计算科学、生物评价、药学研究等),打造国际领先的新药发现与优化研发体系,通过新药研发服务、不同阶段在研项目转让以及远期的药物上市等多元化的商业模式,为医药工业输出不同阶段的新分子实体,以期最终为全球未满足的临床需求提供创新药治疗方案。
成都先导自创立以来始终致力于核心技术——DNA编码化合物库(DEL)技术的开发、应用和升级,是DEL技术领域的领先者之一,截至目前,公司的DEL库分子数量已超过1.2万亿;通过系统化的库分子设计,增加合成分子骨架的种类超过6,000种,基本涵盖了所有当前已获批上市的小分子药物的核心骨架以及临床在研小分子项目的大多数优势骨架,合成砌块接近40,000种。成都先导拥有多个内部新药项目处于临床及临床前不同阶段。
成都先导成立于2012年,总部位于中国成都,在英国剑桥、美国休斯顿设有子公司。公司业务遍布北美、欧洲、亚洲、非洲及大洋洲等,现已与多家国际著名制药公司、生物技术公司、化学公司、基金会以及科研机构建立合作。
二、问答环节
问题1: DEL筛选和DEL库定制业务客户的需求和关注点近几年有什么改变吗?
回答:在客户需求上,传统的DEL定制库主要用于针对大型药物公司的常规筛选的定制库的建设,规模较大,近几年趋向于定制库(小型专有库)的建设;此外,初创企业和学术机构希望把DEL技术用于自己的研究,但不熟悉技术使用,所以趋向购买OpenDEL？,价格不高但受众群体大。因此,从基础需求(小型专有库)到标准需求(筛选)再到有信心后愿意建立自己的定制库(大型定制库),这三方面均有明显的需求增长。
问题2:公司有提到小核酸平台有自己的递送系统在开发,可以简单说一下进展吗?
回答:目前成都先导肝内靶向的GalNAc在分子水平和细胞水平已经验证过,目前正在进行体内验证;基于DEL筛选平台识别TfR1小分子配体介导的肝外递送系统以及潜在CNS系统递送的研发也在同步推进中。
目前大部分小核酸药物的靶点都是在肝脏,不管是脂质体纳米颗粒递送,还是共轭偶联递送,肝细胞会高度表达ASGPR受体,共轭偶联后很容易富集核酸药到肝脏并且进入肝细胞内部,但是只能解决肝脏的问题,实际上在人体内还有很多其他的受体配体等,TfR1配体也许可以做到肝外递送。
成都先导在递送领域有独特的研发优势。过去的递送方式主要针对器官和组织,我们认为下一代的递送技术更针对特定细胞的选择性递送(类似GalNAc递送,加一个配体),全球来看,这种技术就是将核酸药物直接和细胞进行接触,不需要LNP仍然完成递送以达到治疗效果,我们的DEL技术在新型分子的发现上有明显的优势,有可能找到全新的递送分子。
问题3:看到前三季度经营性现金流有明显好转,是否可以理解成公司业务在恢复?
回答:公司2023年前三季度经营性现金流6,579.41万元,去年前三季度经营性现金流-660.93万元,同比增加7,240.33万元。主要系跨境交流恢复以后,公司DEL相关核心业务在逐步恢复,同时基于DEL技术衍生的其他几个技术平台也在逐步实现商业化(比如针对国内外客户提供小分子化合物及核酸相关合成服务等),2023年年初至报告期末销售回款收到的现金较上年同期增加所带来现金流同比上升。
问题4: DEL For和DEL Plus具体服务内容是?
回答:DEL For和DEL Plus为早期药物研发提供可能开辟的新应用场景。
首先,针对药物研发领域的关键和挑战靶点类型、新出现的作用机制,成都先导针对客户应用需求推出“DEL For”系列,针对于特定靶点进行深度挖掘,以期持续产生满足客户需求的高质量化合物的发现和进一步延伸。例如,“DEL For Protein Degradation(DEL For 蛋白降解剂开发)”聚焦目标蛋白和E3连接酶配体的发现,获得高活性和选择性的配体,双靶点筛选实现PROTAC分子的优化以及分子胶的发现;“DEL For GPCRs(G蛋白偶联受体配体发现)”利用成都先导在该领域的成功经验,针对纯化的可溶性GPCR蛋白,优化靶点验证和筛选条件,获得具有功能性的分子等。
其次,成都先导的“DEL Plus”(包含DEL+Protein,DEL+Assay,DEL+AI/ML等)为合作伙伴在蛋白获取、化合物评价、筛选分子扩展等领域综合起来的一种新应用,可能创造一些崭新的应用领域:重合成时用的数据与筛选出来的数据量级差别巨大,因为时间和资源的花费,重合分子控制在几十个,筛选出来的分子量大甚至上亿,筛检的上亿的分子与这个靶点是不是有可能产生结合,这是DEL产生的数据作用,这种数据和AI相结合提高使用度,帮助下一步寻找分子、购买分子。例如成都先导的超过50个新颖E3连接酶的蛋白表达与制备,可供客户进行直接订购,并进行DEL筛选和化合物合成与评价;DEL筛选的海量数据用于机器学习(ML)、AI大模型训练,精准预测商业可得化合物的活性,增加苗头化合物的系列、提高化合物质量。
问题5:公司在重组蛋白技术上有什么相关布局吗?
回答:成都先导具有自主的重组蛋白制备技术和能力,具有包括大肠杆菌,昆虫细胞,哺乳动物细胞,和酵母体系在内的全套表达体系。
成都先导蛋白科学团队对于各类新药靶点蛋白具有丰富的实践经验,同时也能够自产各类工具酶,其中包括用于DNA编码化合物库(DEL库)建库所需的高品质T4 DNA连接酶。利用公司蛋白平台所提供的具有衍射品质的重组新药靶蛋白,同时结合成都先导具备开展针对几千种结晶条件进行高通量筛选的专长和自动化设备,通过同步辐射装置,如上海同步辐射光源和日本兵库县的Spring-8 同步辐射光源,可以收集到靶蛋白本身或配体结合的靶蛋白复合物的高分辨率结构数据。我们的结构生物学家会对这些数据进行处理,为小分子药物的进一步优化提供具有指导意义的结构信息。
另外,成都先导的全资子公司Vernalis在FBDD/SBDD领域深耕近20年,在蛋白质工程、结构生物学等专业领域积累了深厚的技术、数据、信息、经验和知识,累计表达及解析超过6,000个蛋白或蛋白复合物结构。
问题6:公司与SGC的合作是基于OpenDEL？这个产品吗?
回答:2023年9月,公司与结构基因组学联盟(Structural Genomics Consortium,以下简称“SGC”)建立合作伙伴关系。成都先导将利用DEL技术平台的产品OpenDEL？针对SGC关注的新靶点进行筛选。该项目的筛选数据集将以适合ML(机器学习)的格式发布在公开平台,以便世界各地的药物发现和ML专家访问、进行数据建模,并应用于预测新的活性分子。作为全球开放科学运动“Target 2035”计划的一部分,预测出的新活性分子将在SGC进行实验测试。
问题7:公司会接触很多最前沿的靶点,目前是否看到大药企或者中小企业对新靶点的偏好变得更强了?
回答:新靶点的立项和选择对于大药企和Biotech来说都会面临资源约束,相对来说大药企研发能力和研发资金都处于金字塔顶端的,有资源探索更多前沿的靶点。有一些海外客户在新靶点的机制上的探索比较领先,客户如果有需求的新靶点,只要在技术上成都先导可以做,那么在排他原则下就可以去接受。目前,成都先导已经为客户完成了超过200个靶点的筛选,分布在51个类别,靶点的多样性很丰富,比如转录因子、磷酸酶、蛋白复合体、脂肪酶、染色体复合体、RNA解旋酶等传统意义上难成药靶点。